Extracto
El desarrollo de terapias moleculares dirigidas ha proporcionado notables avances en el tratamiento de cánceres humanos. Sin embargo, en la mayoría de los tumores de la presión selectiva desencadenada por agentes anticancerosos estimula las células de cáncer de adquirir los mecanismos de resistencia. La generación de nuevos agentes de direccionamiento diseñadas racionalmente que actúan sobre la ruta oncogénica (s) en múltiples niveles es un enfoque prometedor para las terapias moleculares. 2-fenilimidazo [2,1-
b
] derivados de benzotiazol se han destacado por sus propiedades de focalización de señalización oncogénica Met tirosina quinasa del receptor (RTK). En este estudio, se evaluó el mecanismo de acción de uno de los más activos imidazo [2,1-
b
] agentes a base de de restos benzotiazol-2-ilfenil, Triflorcas, en un panel de células de cáncer con distinta caracteristicas. Se demuestra que perjudica Triflorcas in vitro e in vivo la tumorigénesis de las células cancerosas que llevan mutaciones se reunió en. Por otra parte, Triflorcas dificulta la supervivencia y el anclaje independiente de crecimiento de células cancerosas se caracterizan por "RTK swapping" al interferir con la fosforilación de PDGFR. Un efecto moderado de Triflorcas en genes metabólicos se correlaciona con la ausencia de efectos secundarios importantes in vivo. Mecánicamente, además de la orientación Met, Triflorcas altera los niveles de fosforilación de la vía PI3K-Akt, mediando dependencia oncogénica a Met, además de Retinoblastoma y nucleofosmina /B23, lo que resulta en la progresión del ciclo celular alterada y el fracaso mitótico. Nuestros resultados muestran cómo la plasticidad de unión inusual del sitio activo Met hacia estructuralmente diferentes inhibidores puede ser explotado para generar fármacos capaces de orientar Met oncogénico dependencia a niveles distintos. Por otra parte, la pantalla de NCI Anticancer Drug orientada a la enfermedad reveló que Triflorcas provoca un perfil único de crecimiento de inhibición-respuesta en líneas celulares de cáncer, lo que indica un nuevo mecanismo de acción del fármaco. La actividad anti-tumor provocada por 2-fenilimidazo [2,1-
b
] derivados de benzotiazol a través de la inhibición combinada de efectores distintos en células de cáncer de ellos revelan ser agentes anticancerígenos prometedores para una investigación adicional.
Visto: Furlan A, B Roux, Lamballe M, Conti M, N Issaly, Daian F, et al. (2012) combinada Acción Farmacológica de 2-fenilimidazo [2,1-
b
] derivados de benzotiazol en las células cancerosas de acuerdo con su oncogénicos Molecular Firmas. PLoS ONE 7 (10): e46738. doi: 10.1371 /journal.pone.0046738
Editor: Olivier Gires, Universidad Ludwig-Maximilians, Alemania